Полиморфизм при атопическом дерматите

Полиморфизм при атопическом дерматите

Новосибирский государственный медицинский университет

Лечебно-оздоровительный центр «Eurofemme»

НИИ терапии СО РАМН, Новосибирск

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины», Новосибирск, Россия, 630089

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины», Новосибирск, Россия, 630089

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины», Новосибирск, Россия, 630089

ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Новосибирск, Россия, 630091

Полиморфизм некоторых генов иммунного ответа при атопическом дерматите

Журнал: Клиническая дерматология и венерология. 2015;14(5): 24-27

Максимова Ю. В., Свечникова Е. В., Максимов В. Н., Колесник К. Н., Алёшкина А. В., Акиншина Е. И., Немчанинова О. Б. Полиморфизм некоторых генов иммунного ответа при атопическом дерматите. Клиническая дерматология и венерология. 2015;14(5):24-27. https://doi.org/10.17116/klinderma201514524-27

Новосибирский государственный медицинский университет

Цель исследования — оценить ассоциации полиморфизмов rs1800795 гена IL6, VNTR в интроне 2 гена IL1RN и rs763780 гена IL17F с атопическим дерматитом (АтД) в русской популяции. Материал и методы. Группа больных с АтД (n=100, 25% мальчиков/мужчин, 75% девочек/женщин). В качестве контроля сформирована группа из двух подгрупп: 100 человек из популяционной выборки 25—35-летних жителей Октябрьского района Новосибирска, и 100 учащихся общеобразователь­ных школ. Геномную ДНК выделяли из венозной крови методом фенол-хлороформной экстракции. Генотипирование выполнялось с помощью полимеразной цепной реакции (VNTR, ген IL1RN) с последующим анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ) (rs1800795 и rs763780). Результаты. При сравнении исследуемых групп по частотам генотипов rs1800795 гена IL6 обнаружено достоверное различие (р=0,041). Отношение шансов у носителей генотипа СС попасть в группу с АтД в 1,7 раза выше, чем у носителей двух других генотипов (95% ДИ 1,1—2,9; р=0,028). Однако при разделении по полу оказалось, что у мужчин с АтД отсутствуют значимые различия при сравнении с группой контроля. По частотам генотипов и аллелей VNTR гена IL1RN и rs763780 гена IL17F значимых различий между группами не получено. Выводы. Полиморфизм rs1800795 гена IL6 ассоциирован с АтД. Носительство генотипа СС повышает риск развития АтД. Ассоциация VNTR гена IL1RN и rs763780 гена IL17F с АтД не обнаружена.

Новосибирский государственный медицинский университет

Лечебно-оздоровительный центр «Eurofemme»

НИИ терапии СО РАМН, Новосибирск

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины», Новосибирск, Россия, 630089

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины», Новосибирск, Россия, 630089

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины», Новосибирск, Россия, 630089

ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Новосибирск, Россия, 630091

В последние годы отмечается значительный рост частоты аллергических заболеваний, одно из ведущих мест среди которых занимает атопический дерматит (АтД) [1]. По данным литературы [1, 2], у 80% детей, страдающих АтД, отмечается отягощенный семейный анамнез. При атопии у одного из родителей риск развития АтД у ребенка составляет 45—50%. Как фенотип, он представляется очень гетерогенным с позиции этиологии. В известном руководстве по дерматологии выделяют три основных вида дефектов при АтД:

1. Дефекты барьерной функции эпидермиса.

2. Дефекты врожденного иммунитета.

3. Дефекты иммунной регуляции [2].

Согласно последним западноевропейским данным [3], около половины больных c АтД имеют мутацию в гене филаггрина (FLG). Однако остаются неясными причины развития заболевания у другой половины больных с АтД и факторы, способствующие мутациям в гене FLG и проявлению АтД. Одно из возможных объяснений заключается в наличии других генов в рамках модели АтД как олигогенного заболевания, или наличия генов-модификаторов. Логично искать такие гены из числа известных генов-кандидатов. К таким генам относятся гены иммунного ответа, один из которых — интерлейкин 6 (IL6; OMIM 147620) [4].

Ген IL6 находится на коротком плече 7-й хромосомы (7p15.3), с него синтезируется 9 транскриптов. Этот ген кодирует цитокин, который участвует в воспалительных реакциях и созревании В-клеток. Кроме того, этот белок, как было показано, способен индуцировать лихорадку при аутоиммунных и инфекционных заболеваниях, участвовать в остром и хроническом воспалении, где он секретируется в сыворотке крови и индуцирует транскрипцию воспалительных белков через воздействие на α-рецепторы IL6. Функционирование этого гена проявляется в самых разнообразных болезненных состояниях, ассоциированных с воспалением, в том числе в предрасположенности к сахарному диабету (OMIM 222100), к системному ювенильному ревматоидному артриту (OMIM 604302), к саркоме Капоши (OMIM 148000), к болезни Крона, ассоциированной с нарушением роста (OMIM 266600) и к внутричерепным кровоизлияниям при пороках развития сосудов мозга (OMIM 108010). В настоящее время в базе dbSNP (database single nucleotide polymorphisms) содержится информация о 824 полиморфизмах в этом гене [5]. Согласно данным базы HuGE Navigator (Navigator for Human Genome Epidemiology, version 2.0), исследованы ассоциации этого гена с несколькими сотнями патологических фенотипов, в том числе с АтД [6]. Замена G на С в 174-м положении в промоторе гена IL6 (rs1800795) была описана в 1998 г. [7]. Эти же авторы показали снижение экспрессии гена у носителей С аллеля по сравнению с аллелем G. Данные по ассоциации rs1800795 гена IL6 с АтД далеко неоднозначны [8—12].

IL1RN (OMIM 147679), ген антагониста рецептора IL1, находится на длинном плече 2-й хромосомы (2q13). Белок, который связывается с рецепторами IL1, ингибирует связывание с ними IL1α и IL1β. Как следствие, биологическая активность этих цитокинов нейтрализуется в физиологических и патофизиологических иммунных и воспалительных реакциях. Согласно данным базы HuGE Navigator (version 2.0), исследованы ассоциации этого гена с несколькими сотнями патологических фенотипов, в том числе с АтД [6]. В настоящее время в базе dbSNP содержится информация о 2525 полиморфизмах в этом гене [5]. В двух исследованиях, выполненных в Германии, не обнаружили ассоциации VNTR полиморфизма гена IL1RN с АтД [9,10], тогда как в Иране нашли ассоциацию другого полиморфизма (Pst-I 1970) с АтД [13].

IL17F (OMIM 606496), ген семейства IL17, находится на коротком плече 6-й хромосомы (6p12.2), участвует в регуляции нормального Т-клеточного ответа. Согласно данным базы HuGE Navigator (version 2.0), исследованы ассоциации этого гена с 59 патологическими фенотипами, в том числе с АтД [6]. В настоящее время в базе dbSNP содержится информация о 746 полиморфизмах в этом гене [5]. В Японии не нашли ассоциации полиморфизма IL17 °F с АтД [14].

Учитывая такую неоднородность данных, возможность использования этих полиморфизмов в качестве маркеров предрасположенности к развитию АтД необходимо проверять в каждой конкретной популяции.

Материал и методы

Обследованы 100 больных АтД в возрасте 15—35 лет, из которых 25% составляли мальчики/мужчины, а 75% — девочки/женщины. Диагностика АтД основывалась на жалобах, анамнезах жизни и заболевания. Диагноз АтД устанавливали при наличии классических диагностических критериев J. Hanifin и G. Rajka. Кроме того, учитывали стадию заболевания, клинико-морфологическую форму, распространенность процесса на коже. Степень тяжести заболевания определяли с учетом индекса SCORAD (Scoring of Atopic Dermatitis). Фиксировались также возраст начала заболевания, его продолжительность, выполнение и результат кожных аллергических проб, наличие сопутствующих аллергических заболеваний, семейный анамнез.

Для оценки частот генотипов и аллелей изучаемых полиморфизмов сформировали группу контроля из двух подгрупп. В 1-ю вошла популяционная выборка 25—35-летних жителей Новосибирска (n=100), обследованных в рамках международного проекта ВОЗ MONICA (Мониторинг заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний) [15]. Во-2-ю подгруппу — учащиеся общеобразовательных школ Октябрьского района Новосибирска, сформированная из 10% выборки от всех учащихся общеобразовательных школ этого района (n=100).

Геномную ДНК выделяли из венозной крови методом фенол-хлороформной экстракции [16]. Генотипирование rs1800795 гена IL6 выполняли по методике: прямой праймер 5-AGCCTGTTAATCT GGTCACTGAAAA-3, обратный, 5-TGTGCAATG TGACGTCCTTTAGAAT-3. К ПЦР продуктам добавлялась эндонуклеаза рестрикции HinfI («Сибэнзим», Россия). Результат оценивался после электрофореза в 4% полиакриламидном геле и окраски 0,1% бромистым этидием.

Генотипирование VNTR в интроне 2-го гена IL1RN: прямой праймер 5-CTCAGCAACACTC CTAT-3, обратный, 5-TCCTGGTCTGCAGGTAA-3. Результат оценивался после электрофореза в 4% полиакриламидном геле и окраски 0,1% бромистым этидием.

Генотипирование rs763780 гена IL17F: прямой праймер 5-TGCTCTGTTTCTTTCCAGTTGGA-3, обратный, 5-TGGATATGCACCTCTTACTGCCCA-3. К ПЦР продуктам добавлялась эндонуклеаза рестрикции BssT1I («Сибэнзим», Россия). Результат оценивался после электрофореза в 4% полиакриламидном геле и окраски 0,1% бромистым этидием.

Статистический анализ проводили с использованием пакета программ SPSS 11.5. На I этапе определяли частоты генотипов и аллелей изучаемого полиморфизма в группе больных АтД и в группах контроля, затем оценивали соответствие частот генотипов равновесию Харди—Вайнберга в контрольной группе (по критерию χ 2 ). Ассоциацию однонуклеотидного полиморфизма (ОНП) с развитием АтД проверяли с помощью таблиц сопряженности с использованием критерия χ 2 по Пирсону. В случае четырехпольных таблиц для сравнения выборок по частотам генотипов и аллелей применяли точный двусторонний критерий Фишера. Относительный риск заболевания по конкретному аллелю или генотипу вычисляли как отношение шансов (ОШ).

Результаты и обсуждение

Частота генотипов в контрольной группе соответствует равновесию Харди—Вайнберга (χ 2 =0,76). При сравнении группы больных АтД с лицами контрольной группы по частотам генотипов полиморфизма rs1800795 гена IL6 получено достоверное различие (р=0,041) (см. таблицу). По частоте аллелей различия между группами отсутствуют. Отношение шансов у носителей генотипа СС попасть в группу с АтД в 1,7 раза выше, чем у носителей двух других генотипов (95% ДИ 1,1—2,9; р=0,028). Генотип GС, наоборот, чаще встречается в группе контроля, чем в группе с АтД (р=0,020) (см. таблицу). Факторы, уровень которых выше в группе здоровых по сравнению с группой больных, принято называть протективными или защитными. Отношение шансов у носителей генотипа GС попасть в группу больных АтД составляет 0,5 по сравнению с носителями двух других генотипов (95% ДИ 0,3—0,9).

Частота генотипов полиморфизмов генов в группе больных атопическим дерматитом и в контрольной группе

В контрольной группе различия по частоте генотипов при разделении по полу отсутствовали, поэтому при сравнении с группой больных АтД ее не делили по полу. При разделении группы с АтД по полу оказалось, что у мужчин с АтД отсутствуют значимые различия при сравнении с группой контроля, тогда как при сравнении частоты генотипов в группе женщин с АД с частотами в группе контроля различия сохраняются (р=0,040) (см. рисунок).

Частота генотипов rs1800795 гена IL6 у женщин.

Отношение шансов у женщин-носительниц генотипа СС попасть в группу с АтД в 1,8 раза выше, чем у носительниц двух других генотипов (95% ДИ 1,1—3,2; р=0,043). В работе, посвященной исследованию [17], связи этого ОНП с инсулинзависимым сахарным диабетом обнаружили ассоциацию генотипа СС с заболеванием у женщин: у носительниц генотипа СС клинические признаки появлялись раньше.

Первые две работы по изучению ассоциации АтД с rs1800795 гена IL6 были выполнены в Германии и опубликованы в 2003 г. K. Reich и соавт. [9] не обнаружили ассоциации с АтД. G. Westphal и соавт. [10] проверяли ассоциацию с контактным аллергическим дерматитом и не обнаружили ее. Однако у них получились сходные с нашими результаты по частотам генотипов этого полиморфизма при разделении групп на лиц с экземой в анамнезе и без нее, с существенным повышением частоты носительства генотипа СС (47,4%) и снижением частоты носительства генотипа GС (29,8%) в группе с экземой, по сравнению с лицами без экземы (30,3 и 50,3% соответственно). В Македонии не обнаружили ассоциации этого ОНП с АтД [15]. В Чехии обнаружили достоверные различия частот генотипов у лиц контрольной группы и больных АтД, но генотипом «риска» у них оказался генотип GG [8], равно как и в исследовании иранских авторов [12]. Но в последнем случае имеется значительное отклонение частот генотипов от равновесия Харди—Вайнберга в контрольной группе.

По частоте генотипов и аллелей VNTR гена IL1RN и rs763780 гена IL17F значимых различий между группами не получено (см. таблицу), в том числе и при разделении по полу.

Мы пока недостаточно хорошо представляем роль генов иммунного ответа в развитии патологических процессов, все их взаимодействия, положительные и отрицательные обратные связи. Мы до сих пор находимся на этапе накопления знаний и каждое новое исследование — это еще один шаг к лучшему пониманию патогенеза заболевания.

Выводы

Полиморфизм rs1800795 гена IL6 ассоциирован с АтД. Носительство генотипа СС повышает риск развития АтД. Ассоциация VNTR гена IL1RN и rs763780 гена IL17 °F с АтД не обнаружена.

Источник статьи: http://www.mediasphera.ru/issues/klinicheskaya-dermatologiya-i-venerologiya/2015/5/171997-28492015054

Атопический дерматит: клиническая картина

В конце XIX в. было обращено внимание на три особенности заболевания:

  1. диатезический, семейный и конституциональный характер
  2. полиморфизм клинической картины, включавшей экзематозные и лихеноидные сыпи
  3. своеобразие возрастной эволюции проявлений.

Е. Besnier (1892) обосновал самостоятельность этой формы, проследив указанные особенности в ряде семей. Представив демонстрации под названием «дерматит полиморфный, пруригинозный, хронический, обостряющийся, с зимними пароксизмами, в преимущественно экзематозно — лихеноидной форме», он подчеркнул, что это заболевание, начавшись в грудном возрасте «детской сыпью» в виде «инфантильных эритем», экзематизации, псевдолихенов, далее может перейти в смягченную форму или длительную ремиссию; позже болезнь «устанавливается» и проявляется лихенифицированными очагами, периодически осложняясь пароксизмами экзематизации и распространенной импетигинизацией. Была отмечена сезонность, семейность, возможность сочетания с астмой, сенным катаром, желудочно-кишечными болезнями. L. Brocq, подчеркивая важность выделения новой формы болезни с ее «двойной клинической картиной», проявлявшейся экземой и лихенификацией, упомянул о сходстве одного из ее компонентов, а именно лихенификации с изучавшимся им ранее нейродермитом. После этого обсуждения на французском дерматологическом обществе выделенная форма стала называться в литературе «диатезическим пруриго Бенье». Наряду с этим сохранялась тенденция рассматривать эти поражения в рамках симптоматических кожных проявлений детских диатезов, а позже — аллергических состояний. Однако в работах советских педиатров диатезы всегда рассматривались как аномалии конституции, а не нозологические формы болезней [Маслов М. С., 1939, 1949; Ахмина Н. И. и др., 1983, и др.].

В 20—30-х годах XX века появилась концепция об атопическом диатезе, «странной» семейной гиперчувствительности, отличавшейся от приобретенной аллергии отсутствием обязательной зависимости от сенсибилизации, реакцией на множество безвредных для других лиц провоцирующих факторов. Кожная болезнь такого типа была названа «атопическим дерматитом» [Weis Т., Sulzberger М., 1933; Hill L., Sulzberger М., 1935], атопическим нейродермитом, атопической экземой. Представленные описания атопического дерматита соответствовали изложению клинической картины диатезического пруриго Бенье. Однако если раньше эта болезнь считалась редкой, то с 40—50-х годов нашего столетия атопический дерматит считается во многих странах одним из самых частых дерматозов. По сводным данным Б. Т. Глухенького, С. А. Грандо (1985), он составляет 5—30 % от числа всех кожных заболеваний. По мнению В. А. Гребенникова, М. В. Христюка (1980), на атопический дерматит приходится 20 % среди детских кожных болезней. С возрастными различиями заболеваемости, по-видимому, связаны и разные цифры популяционной частоты атопического дерматита в обследованных контингентах — от 0,5 до 7 %.

За последние 50 лет нозологическое уточнение атопического дерматита дополнялось многочисленными исследованиями его патогенеза, обсуждением его диагностических критериев. В процессе клинического изучения атопический дерматит был отграничен от себорейного дерматита, хронического простого лишая Видаля (ограниченного нейродермита), нуммулярной экземы, строфулюса, пеленочного дерматита и других дерматозов. Несмотря на неполноту современных знаний о патогенезе, накопленные наблюдения о его симптоматике, течении, эпидемиологии считаются достаточным основанием для интерпретации его как вполне очерченной нозологической формы. Не исключается генетическая гетерогенность атопического дерматита, хотя разнообразие его клинических форм не противоречит общей закономерности клинического полиморфизма мультифакториальных заболеваний.

Этиология и патогенез

Согласно генеалогическим исследованиям, атопический дерматит относят к мультифакториальной патологии, которая рассматривается с позиции гипотезы полигенного аддитивного наследования с пороговым эффектом [Vogel F., 1970; Rajka G., 1975]. Выявление отягощенного семейного анамнеза достигает 70% [Leung D., Geha R., 1981]. Б. Т. Глухенький, С. А. Грандо (1985) отметили атопические заболевания у 38,9% пробандов с атопическим дерматитом, Т. А. Гарина (1979) — у 53,7 %. Чаще всего активный атопический дерматит выявляется у сибсов больных детей. Среди родителей тоже значительно семейное накопление, но атопический дерматит регистрируется у них больше по анамнестическим данным. У родтсвенников II степени родства частота заболевания мало отличается от популяционной. Т. А. Гарина (1979) установила по строгим критериям активные проявления атопического дерматита у 37,5 % сибсов пораженных детей (в 7 раз чаще, чем в контрольной группе), у 5,26 % матерей и лишь у 0,5 % родственников II степени родства.

Генетическая компонента

в этиологии атопического дерматита велика, о чем свидетельствует значительное превышение кон- кордантности по атопическому дерматиту у монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными — соответственно 0,86 и 0,21 [Schultz F. et al., 1985].
В полигенной системе предполагается наличие главного гена, детерминирующего поражение кожных структур, и дополнительных генов. Пороговый эффект, приводящий к манифестации болезни, достигается при их аддитивном действии, а также дополнительном влиянии средовых факторов риска. Экзогенные факторы, участвующие в реализации генетической информации в фенотипе больного, провоцируют обострения и способствуют хроническому течению болезни. Восприимчивость к средовым воздействиям зависит от возраста больного, его эндогенных конституциональных особенностей, таких как морфофункциональные характеристики желудочно-кишечного тракта, эндокринной, нервной системы и т. д. В грудном и раннем детском возрасте преобладают нарушения в питании, пищеварении и всасывании. Важная роль принадлежит избытку продуктов, богатых гистаминолибераторами, пищевой аллергии, незрелости ферментных систем, стафилококковой инфекции кишечника, заболеваниям печени, нарушениям обмена витаминов, что детально отражено во многих работах [Зверькова Ф. А., 1974; Торопова Н. П., 1979, 1981, 1983; Зеленцова В. JI., 1982, и др.].

В более старшем возрасте все большее место занимают психоэмоциональные нагрузки, переутомление, нерациональный режим. Их действие усиливается при постинфекционной астенизации, неврозах, у детей на фоне остаточной микросимптоматики врожденного характера, гидроцефального синдрома, диэнцефальной патологии. Значение нейрогенных факторов всегда подчеркивалось в работах отечественных исследователей. Глубокий теоретический базис для этих исследований был создан учением о рефлексах головного мозга И. М. Сеченова, рефлекторной теорией патологии И. П. Павлова, отражением идей нервизма в работах выдающихся клиницистов. Во многих работах советских [Скрипкин Ю. К., 1965, 1967; Беренбейн Б. А., 1971; Чеботарев К. С., 1975; Машкиллейсон A. JI. и др., 1976, и др.] и зарубежных авторов представлена роль нарушений центральной и вегетативной нервной системы, изменений обмена медиаторов нервных процессов, нейроциркуляторных расстройств.

Развитию атопического дерматита способствуют и конституциональные особенности иммунитета, иммунодефицитные состояния, хронические фокальные инфекции, конституциональные обменные нарушения.

Несмотря на многостороннее изучение факторов, способствующих развитию атопического дерматита, начальные звенья его патогенеза не вполне ясны, а первичные продукты генов не определены. Были попытки рассматривать как первичные поражения дефект супрессорных Т-лимфоцитов [Jensen J. et al., 1981], повышенную активность цАМФ-зависимой фосфодиэстеразы [Hani- fin J. М. et al., 1985], аномалию энзима, катализирующего десатурацию линолевой кислоты [Whright St., 1985], дефекты, вызывающие генерализованную дисфункцию вазоактивных медиаторов [Ring J., 1979], нарушения протеинкиназ. Но ни одно из предположений не имеет всеобщего признания и окончательных доказательств.

Предполагают, что к базисным дефектам близки выявленные при атопии функциональные нарушения циклических нуклеотидов и активации мембран. За последние 20 лет опубликовано много работ о нарушениях мембранной рецепции и внутриклеточной регуляции. Это было отражено в теории блокады р-адренорецепторов [Szentivanyi А., 1968], основывавшейся на доказательствах ослабления активации 0-адренорецепторов с пониженным уровнем циклического аденозинмонофосфата (цАМФ).

При изучении мембранной рецепции выяснилось, что у больных атопическим дерматитом неполноценны клеточные реакции на стимуляцию гистаминовых рецепторов Н2 и рецепторов простагландинов EI, осуществляющих свои функции через систему аденилатциклазы и цАМФ. Таким образом, возникло представление о более общем дефекте мембранной рецепции с супрессией не только p-адренорецепторов, но и других рецепторов, активация которых стабилизирует клетку [Parker С. W. et al., 1977; Bus- se W., Lands S., 1979; Kragballe K., Herlin Т., 1981]. Кроме того, появились данные, указывающие на гиперчувствительность а-адренорецепторов и холинергических рецепторов [Ring J. et aL, 1981].

На этой основе стало возможным объяснить гиперчувствительность больных атопическим дерматитом ко многим раздражителям как результат повышенной реактивности кожи, инфильтрирующих ее базофилов и тучных клеток при избыточной чувствительности к сигнальным веществам, вызывающим дестабилизацию клеток, и пониженной активности в ответ на сигналы, необходимые для их стабилизации. При такой ситуации понятно, что различные факторы, меняющие кинетику нейромедиаторов, адреналина и других гормонов, могут способствовать вспышкам атопического дерматита. В этом же ряду раздражителей находятся аллергены, токсины, реагины, биологически активные вещества, высвобождающиеся из клеток в ответ на иммунные и неиммунные стимулы, направленные на клетки-мишени.

Последующие звенья патогенеза атопического дерматита, вытекающие из нарушенной мембранной рецепции, многообразны и включают прежде всего функциональные изменения кожных сосудов на основе дисфункции вазоактивных медиаторов, функциональные нарушения клеток, участвующих в иммунологических реакциях, нарушения холинергического и а-адренергического тонуса.
Уже давно было замечено, что проявления атопического дерматита, помимо эритемы и повышенной проницаемости сосудов кожи, включают ряд других сосудистых изменений, таких как белый дермографизм, бледность лица или его застойную гиперемию, акроцианоз и пролонгированную холодовую эритему, замедленный белый феномен с парадоксальной вазоконстрикцией на введение ацетилхолина, аномальный сосудосуживающий эффект при введении эфиров никотиновой кислоты. Подчеркивалась тенденция к высвобождению вазоактивных медиаторов как на иммунную, так и неиммунную стимуляцию [Ring J., O’Connor R., 1979].
С повышенным а-адренергическим и холинергическим тонусом можно связать и ряд других вегетативных нарушений у больных атопическим дерматитом; усиленный пиломоторный рефлекс, гиперестезию, пароксизмальность зуда, нарушения моторики гладкомышечных органов, плохой сон, двигательное беспокойство, навязчивость и т. д. Такие связи, возможно, облегчают условно- рефлекторное закрепление болезненных реакций на фоне патологической инертности нервных процессов. Поэтому при невротических реакциях на травмирующую ситуацию возникают приступы зуда и эритемы без участия иммунных стимулов. В. Д. Тополянский и М. В. Струковская (1986), подчеркивая псевдоаллергические проявления, относят атопический дерматит к психосоматическим расстройствам.
У многих больных атопическим дерматитом выявляется ряд нарушений клеточного и гуморального иммунитета, в том числе снижение реакции бласттрансформации лимфоцитов на растительные митогены, кожной реакции на ДНХБ, некоторые бактериальные антигены, снижение хемотаксиса нейтрофилов и моноцитов, цитотоксичности моноцитов, нарушение фагоцитоза, уменьшение субпопуляции Т-лимфоцитов-супрессоров, тенденция к транзиторному уменьшению IgA (нейтрализующего пищевые аллергены), повышенный уровень IgE у 50—80 % больных, наличие специфических IgE к пищевым, грибковым, пыльцевым, бытовым аллергенам, понижение активности естественных киллеров и т. д. [Скрипкин Ю. К. и др., 1975; Кочергин Н. Г. и др., 1977; Шатилова Н. В. и др., 1979; Шуцкий И. В. и др., 1980; Шахтмейс- тер И. Я. и др., 1983; Горланов И. А., 1985; Потекаев Н. С., Сергеев Ю. В., 1985; Turner М. W. et al., 1980; Leung D., Geha R., 1981; Wuthrich В., 1983, 1984; Kurz K., 1984; Klene U. et al., 1986]. Повышение уровня IgE связывают не только с сильной и ранней антигенной стимуляцией, но и с дефектом регулирующей функции Т-лимфоцитов-супрессоров [Горланов И. А., 1980; Armitste- ad J. et al., 1983; Chandra R., Baker M., 1983].
Иммунологические дисфункции способствуют также снижению резистентности к кожной инфекции, усиленной колонизации золотистых стафилококков на коже и дрожжевых форм Pityrosporon orbiculare [Glo- or M. et al., 1982; Amblard P. et al., 1985; Waersted A., Hjorth N., 1985; White M. S., Nobel W. C., 1986, и др.], вызывающих воспалительные поражения и усиление зуда. При осложненном тяжелой вторичной инфекцией атопическом дерматите особенно выражено снижение хемотаксиса нейтрофилов и моноцитов, что связывается со стимуляцией гистамином (при высоком его уровне) мембранных Ho-рецепторов. У некоторых больных отмечена пониженная продукция интерферона и лизоцима.
Многогранность патогенетического спектра атопического дерматита, по-видимому, является основой его столь сложного симптомокомплекса. Нарушения мембранной рецепции являются не полными, а частичными блоками и усугубляются под влиянием интеркуррентных факторов. Этим можно объяснить длительные ремиссии или ослабление манифестации патологического процесса с возрастом больных.
Гистопатология атопического дерматита не отличается патогномоничными чертами. Помимо обычных воспалительных изменений, отмечается высокая пролиферативная активность эпидермоцитов и круглых клеток в дермальных инфильтратах. В эпидермисе биоптатов из хронических очагов обнаруживаются скопления клеток Лангерганса, которые, как полагают, участвуют в иммунологических реакциях и ингибировании пролиферации эпидермальных клеток. Около адвентициальных клеток сосудов много тучных клеток, а в дерме — дегранулированных базофилов. Выявлены расширение поверхностных венозных сосудов, демиелинизация нервных волокон, периневральный фиброз, небольшой отек коллагеновых волокон, пролиферативные и экссудативные изменения в области волосяных фолликулов.

Клиника

Начинается заболевание чаще на 3-м месяце, никогда не бывает врожденным. Нередки случаи и более позднего начала, но всегда в детском возрасте. Обычно в детстве поражения более распространенные и рецидивы чаще: многие взрослые имеют локальную форму на кистях или излечиваются. Однако последние работы по изучению катамнеза и долгосрочного наблюдения показывают, что заболевание продолжается у взрослых в 80% [Van Hecke Е., Leyes G., 1981] — 40% случаев [Rystedt I., 1985]. При многолетних ремиссиях не исключается возможность рецидива даже в пожилом возрасте. Рецидивы часто приурочены к периодам физиологического и эмоционального напряжения: к 7- летнему возрасту, окончанию школы, наступлению менструаций, беременности и пр. В детстве обычно летнее улучшение, у многих взрослых сезонность теряется. Прогностически для ребенка с атопическим дерматитом считаются неблагоприятным раннее начало, женский пол, сочетание с респираторной атопией, другой наследственной патологией, ранняя аллергизация, упорные заболевания желудочно-кишечного тракта, фокальные инфекции.

Различают 3 возрастные фазы заболевания: первая — до двух лет, вторая — от 2 лет до подросткового возраста, третья — юношеский и зрелый возраст. Основные различия клиники по возрастным фазам заключаются в локализации очагов поражения и соотношении экссудативных и лихеноидных компонентов.

В первой возрастной фазе

Очаги поражения более экссудативны, а локализация их приурочена к участкам кожи, в которых отмечается накопление гистамина. Начальные поражения представлены эритемой, нарастающим отеком, нередко везикуляцией, мокутием с образованием массивных серозных корок. Лихеноидные поражения, трофические изменения кожи с выраженной сухостью появляются позже (спустя несколько недель). На этом фоне у некоторых детей в последующем появляются мелкие пруригинозные папулы. Локализация очагов поражения чаще всего на щеках, подбородке, на наружных частях голеней, разгибательных поверхностях верхних конечностей, на ягодицах. В дальнейшем поражения могут появиться на груди, животе, спине или развивается эритродермия (атопическая эритродермия Хилла). Границы очагов поражения обычно нечеткие. Однако у детей со стафилококковой инфекцией кишечника появляются множественные приподнятые, четко отграниченные, ярко-красные, отечные очаги, покрытые корками. У некоторых детей с минимальной церебральной недостаточностью рано развиваются лихенификация, сухость, морщинистость кожи, мучительный зуд и плохой сон.

Во второй возрастной фазе

Островоспалительные явления менее выражены или они кратковременны, но всегда сохраняется эритема и некоторая отечность в очагах поражения. Высыпные элементы включают лихеноидные плоские полигональные папулы, многочисленные фолликулярные папулы, при обострениях — папуловезикулы, пузырьки. Вторичные элементы представлены геморрагическими корками, чешуйками, лихенификацией, трещинами, эрозиями. Границы очагов поражения нечеткие; они наиболее часто располагаются в крупных складках (локтевых, подколенных), на шее, на кистях и в области запястий. У многих больных обнаруживается диффузное поражение кожного покрова с наличием сухости, отрубевидного шелушения, мелких экскориаций, многочисленных полушаровидных, округлых фолликулярных папул. Эти папулы бледные, обычно цвета кожи и лишь при обострении кратковременно имеют красную окраску. У многих больных, особенно к концу второй фазы, выражена Периоральная лихени- фикация и хейлит. А. Л. Машкиллейсон (1983) среди хейлитов выделяет атопический хейлит и указывает, что некоторое время он может быть единственным проявлением атопического дерматита. P. Schudel, В. Wiithrich (1985) в числе микроманифестаций находили у 17% больных хейлит без других классических проявлений атопического дерматита.

В третьей возрастной фазе

Снижается активность воспалительных проявлений, но нарастают явления лихенификации и сосудистых дисфункций. Локализация теряет приуроченность к складкам, становится заметной избирательность высыпаний в области верхней половины туловища с диффузными поражениями лица, шеи, верхних конечностей.

Зуд, часто очень сильный и пароксизмальный, является постоянным симптомом во всех возрастных фазах. Он усиливается ночью, при волнении, приеме пищи, которую больной не переносит и пр. При хроническом течении у многих больных, особенно во 2-й фазе, выражены дисхромии на туловище, плечах в виде крупноочаговых пигментаций и гипопигментаций.

При тяжелом и длительном процессе формируются признаки «атопического лица», включающие псевдо-Хертоге-симптом (разрежение латеральной части бровей вследствие постоянного трения и расчесывания), складки Моргана, линии Дени (углубленные складки на нижних веках), отечность и синюшность нижних век, шелушение верхних и нижних век, бледность лица или застойную красноватую окраску с пастозностью, периоральную лихенификацию и хейлит.

Белый дермографизм отмечается у многих, но не у всех больных: иногда дермографическая реакция отсутствует или она бледно-розовая. Пиломоторный рефлекс повышен. В подростковом возрасте часты мраморность кожи, ливедо, акроцианоз, гипергидроз ладоней и подошв. При поражении пальцев рук с трещинами и везикуляцией ногти становятся дистрофичными с глубокими бороздами. Волосы при обострениях становятся тусклыми.

Периодически возникающая вторичная кожная инфекция настолько характерна, что может быть включена в основную картину атопического дерматита. Встречается эритемато-сквамозная стрептодермия, фолликулиты, гнойные корки, фурункулы, микробная паронихия, дрожжевые поражения.

Часты инфицированные очаги с трещинами и корками в заушных складках. Реже возникает импетиго или герпетиформная экзема. При упорной или нерационально леченной пиогенной инфекции появляется лимфаденит, особенно в подбородочной области, на шее, повышается температура.

Среди сочетанных поражений следует отметить возникающие у некоторых больных уртикарные высыпания и отек Квинке, коре-подобные эритемы, вазомоторный ринит, бронхит с астматическим компонентом, конъюнктивит, иногда бронхиальную астму или поллиноз, еще реже — атопическую катаракту.

В связи с широким фенотипическим размахом целесообразно выделение ряда клинических форм атопического дерматита: эритемато-сквамозную, папуло-везикуло-крустозную, лихеноидную («истинное пруриго Бенье»), пруригоподобную и смешанную формы. Последняя — эритемато-сквамозная с небольшой лихенификацией встречается наиболее часто. Естественно, что это деление является условным, так как при эволютивных возрастных изменениях клиническая картина меняется постепенно. Различия отдельных форм атопического дерматита заключаются в разном соотношении первичных высыпных элементов (лихеноидных полигональных папул, фолликулярных папул, папуловезикул). Преобладание тех или иных элементов сыпи отражает некоторую связь с экзогенными факторами риска. Так, при лихеноидной форме больше заметно влияние психогенных факторов, выявляется невроз навязчивости; при пруригоподобных формах часто выявляются хронический колит, гиперчувствительность к домашней акаро фауне, при экзематоидных формах — пищевая или микробная аллергия.
По размеру площади вовлеченного кожного покрова в патологический процесс различаются локальные (обычно складки, кисти или периоральная лихенификация), распространенные и эритро- дермические формы.

Выделяется три типа течения атопического дерматита [Wut- rich В., Schudel P., 1983]. При первом типе выздоровление наступает до двух лет, при втором — выражена манифестация высыпаний до 2 лет с последующими ремиссиями, иногда длительными, третий тип характеризуется непрерывным течением.

Целесообразно при прогнозировании и назначении лечения учитывать четыре степени активности процесса:

  1. минимальную с локальными поражениями, умеренным зудом, без отклонения лабораторных показателей (гемограммы, протеинограммы)
  2. умеренную степень при более распространенных и выраженных поражениях, сильном зуде, нарастании лихенификации или воспаления, вторичной инфекции, с небольшими отклонениями в лабораторных показателях
  3. высокая степень, характеризующаяся усилением остроты воспалительных явлений, отека, генерализации высыпаний, значительной лихенификации с пруригинозными высыпаниями, интенсивным пароксизмальным зудом, тяжелыми бактериальными осложнениями, выраженными лабораторными отклонениями (эозинофилия, анемия, лейкопения или лейкоцитоз, моноцитоз или моноцитопения, повышенная СОЭ, диспротеинемия, патологические печеночные пробы и др.)
  4. максимальная степень активности патологического процесса характеризуется универсальным поражением кожи, сопровождающимся выраженными воспалительными явлениями, маскирующими лихенификацию, мучительным постоянным зудом, вторичной инфекцией, лимфоаденопатией, лихорадкой, плохим самочувствием и тяжелым общим состоянием, значительными изменениями лабораторных показателей.

Тяжелые исходы возникают при таких осложнениях, как анафилактоидный шок, синдром диссеминированного сосудистого свертывания, герпетиформная экзема Капоши, длительная и распространенная пиогенная инфекция с лихорадкой и лимфоаденопатией.

Диагноз атопического дерматита основывается на:

  • анамнезе, в котором прежде всего обращается внимание на возрастную эволюцию, сезонность, локализацию предшествующих высыпаний, множественность провоцирующих факторов, особенно эмоциональных, пищевых и др.,
  • детальном анализе высыпных элементов и их локализация в сопоставлении с возрастными фазами и клиническими формами, с учетом интенсивности зуда, истинного полиморфизма высыпных элементов, сочетания воспалительных и лихенифицированных очагов, характерных осложнений, дисфункции кожных сосудов и вегетативной дистонии.

Дифференциальный диагноз следует проводить с себорейным дерматитом, простым хроническим лишаем Видаля, симптоматическими лихенификациями при психических и эндокринных заболеваниях, с микробной экземой. Кроме истинного полиморфизма и лихенификации без характерных для лишая Видаля концентрических зон, при этом очень важно проанализировать эволютивные особенности локализации, которых нет ни при одном из указанных заболеваний. V. Jates и соавт. (1983) считают особенности локализации наиболее важным диагностическим признаком атопического дерматита при дифференциации его с себорейным дерматитом у детей.

Заболевание атопический дерматит часто сочетается с моногенными дерматозами, особенно с вульгарным аутосомно-доминантным ихтиозом. Чтобы не путать сухость и шелушение кожи, возникающие у больных атопическим дерматитом за счет трофических нарушений, с вульгарным ихтиозом, следует помнить, что при последнем обязательно имеется фолликулярный кератоз с роговыми пробками и поражение ладоней и подошв в виде грубой складчатости и утолщения.

Лечение и профилактика

Лечение атопического дерматита многоплановое и индивидуализированное. В тяжелых случаях проводится интенсивная терапия с использованием инфузионных и симптоматических средств (эуфиллин, диуретики), по показаниям назначаются гепарин, курантил, стугерон, антибиотики. В более легких случаях используются обычные противовоспалительные и противотоксические средства (антигистаминные препараты, кальций, рутин, аскорбиновая кислота, гипосульфит натрия, пантотенат кальция, салицилат натрия). Некоторым больным помогают задитен, глицирам, гистаглобулин. По показаниям применяют в основном у взрослых больных пирилен [Машкиллейсон А. Л. и др., 1985] или другие ганглиоблокаторы, седативные травы, пирроксан, электросон или другие успокаивающие физиотерапевтические процедуры. В части случаев приходится назначать короткие курсы лечения транквилизаторами, нейролептиками или антидепрессантами. Для стабилизации мембран или воздействия на клеточную регуляцию рекомендуют витамин Е или папаверин [Baer R., 1985]. Для повышения иммунитета и улучшения трофики назначают витамины A, B1, В2, Be, фитин, препараты железа, глицерофосфат кальция, алоэ, димоцифон, спленин и др. В грудном и раннем детском возрасте особенно важно назначение ферментов, улучшающих пищеварение, и эубиотиков. У взрослых больных на первое место выходят седативные воздействия. Особенно большое значение имеет адекватная наружная терапия. Она должна включать применение противовоспалительных и рассасывающих средств (пасты и мази с АСД — III фракцией, деготь, нафталановая нефть), средства, эпителизирующие и улучшающие трофику кожи (солкосерил, вульнузан), непременно антибактериальные средства (линкомициновая мазь, левосин, левомеколь, риванолевая мазь, дерматологический компресс с риванолевой примочкой и т. д.).

Для профилактики атопического дерматита имеется два направления:

  1. элиминация средовых факторов риска и лечение интеркуррентных заболеваний, провоцирующих или утяжеляющих атопический дерматит;
  2. медико-генетическое консультирование семей.

Семьи больных с атопическим дерматитом чаще, чем с другими мультифакториальными дерматозами, обращаются с вопросами о роли наследственности и о генетическом прогнозе для потомства. Эмпирический риск наследования для родственников I степени родства составляет 16 % [Козлова С. И., Прытков А. Н., 1981]. При генетическом консультировании диагноз должен быть абсолютно достоверным. Атопический дерматит должен быть отдифференцирован от таких наследственных заболеваний, как синдром Кнаппа — Комровера, синдром гипериммуногло-булинемии Е, сопровождающийся зудящими поражениями кожи и рецидивирующей глубокой кожной инфекцией, синдром Вискотта — Олдрича, фенилкетонурия и пр. Для дифференциации с ними в медикогенетической консультации может быть оказана лабораторная помощь.
24 октября 2019

Автор статьи: врач-дерматолог Мак Владимир Федорович

Источник статьи: http://psormak.ru/articles/atopicheskiy-dermatit-klinicheskaya-kartina/

lechimkozhy.ru